Издательство также раскрыло некоторые сюжетные подробности проекта. Так, глава США, который фигурирует в первом трейлере игры, не является президентом Грэхемом из четвертой части (это его преемник Адам Бенфорд). Компания также уточняет, что нашествие зомби в Resident Evil 6 не связано с эпидемией T-вируса, однако о других источниках заражения пока не сообщается.

В Resident Evil 6 изменится система управления. В частности, у героев появится возможность стрелять во время движения, уклоняться от ударов, а также прятаться в укрытиях.

Поведение зомби в новой игре также значительно изменится: они смогут бегать, прыгать и подкарауливать героев, а также будут способны использовать оружие. Новые монстры под названием J'avo также будут представлять собой зомби, однако у них сохранятся некоторые человеческие способности. В отличие от обычных живых мертвецов, J'avo будут понимать человеческую речь и действовать сообща. Они также смогут пользоваться оружием.